Hematologia en 3 minutos: Aprendamos de Sickle Cell Disease

¿Cuál es su fisiopatología?

El gen de la b-hb se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11. La mutación producida en la cadena de la b-hb genera un tipo de hemoglobina denominada S (HbS). Los genotipos más comunes son los homocigotos (SS) y heterocigotos compuestos con otras hemoglobinopatías como talasemias (HbS/ bo o HBS/ b+)la cual puede ser heterocigoto (S/b) o generar formas severas de enfermedad (homocigoto S/S o heterocigoto compuesto con otras como talasemia por ejemplo)

La HBS tiene menor solubilidad y mayor polimerización lo que causa una deformidad del glóbulo rojo (forma de hoz), hemólisis y vaso oclusión que lleva subsecuentemente a episodios de dolor y daño de diferentes sistemas como corazón, pulmón, cerebro y riñones

¿Cómo se manifiesta clínicamente?

En primer lugar, debemos reconocer todas las potenciales complicaciones asociadas a esta enfermedad dentro de las cuales se incluye:

1) Síndrome de dolor agudo y crónico:

Clínica:

i) Clínica más común SCD

ii) La fisiopatología está asociada a:

• (1) Vaso oclusión por glóbulos rojos “sickled” o en forma de hoz que no se deforman, generando daños por isquemia-reperfusión llevando a infartos tisulares, además de disfunción endotelial por hemólisis, inflamación y stress oxidativo
• (2) Afecta de preferencias a extremidades superiores e inferiores

iii) Síndrome dolor crónico:

• (1) De características neuropáticas
• (2) Asociado a necrosis ósea avascular o ulceras de extremidades inferiores

b) Tratamiento:

i) Analgesia: Opioides es la 1ra línea, ketamina en dosis subanestésicos (0.1 a 0.2mg/kg/h, máximo 1mg/kg/h), AINEs como coadyuvante

ii) Corregir alguna causa tratable (ejemplo, necrosis ósea avascular)

iii) En caso de dolor crónico el manejo es más complejo y multidisciplinario escapando al objetivo de este artículo

2) Enfermedad Cardiovascular: Esta condición esta asociada con aumento de morbilidad y mortalidad en los pacientes con SCD. Dentro de las manifestaciones clínicas comunes se encuentra disnea de esfuerzo y dolor torácico. Dentro de las causas se encuentran:

a) Hipertensión arterial pulmonar: Esta presente en aproximadamente un 10% de los pacientes y es una complicación asociada con la hemólisis crónica que lleva a vasoconstricción arteriolar pulmonar con la consiguiente proliferación muscular vascular llevando al engrosamiento y menor elasticidad de la red arterial pulmonar.

b) Apnea obstructiva del sueño/hipoxemia nocturna: 45% de los pacientes

c) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

d) Enfermedad pulmonar restrictiva

El enfrentamiento diagnóstico depende de la clínica que se está manifestando requiriendo ecocardiograma, imágenes pulmonares y pruebas funcionales como espirometría así como polisomnograma en caso de sospecha de apnea del sueño.

El manejo en este caso va a depender de la causa subyacente. Paciente que consultan por disnea progresiva deben ser evaluados con exámenes previamente mencionados. Debemos tener en consideración que las alteraciones cardiovasculares y en especial la hipertensión pulmonar son de las causas de mayor morbimortalidad asociada, siendo la mortalidad a 5 años de 32%.

a) Hipertensión pulmonar: A diferencia de las causas más comunes de hipertensión pulmonar, los medicamentos más utilizados como sildenafil o bosentan no tiene rol en el caso de SCD. Estos pacientes deben utilizar hidroxiurea o transfusiones de glóbulos rojos mensuales.

b) Asma: Presente hasta en un 30% de los niños. Las crisis bronquiales obstructivas pueden llevar a hipoxemia que disminuye la deformidad del glóbulo ojo llevando a obstrucción y vaso oclusión así como dolor torácico agudo y major mortalidad. Se debe utilizar broncodilatadores y oxígeno. El uso de esteroides esta indicado en caso de casos más severos de obstrucción sin embargo, hay que tener en consideración la disminución muy gradual de la dosis para evitar vaso oclusión de rebote.

3) Complicaciones neurológicas: Lo más frecuente son los accidentes cerebrovasculares, de gran morbi-mortalidad los cuales pueden ser silentes en más de la mayoría de los pacientes sobre 30 años y clínicamente evidentes en más de ¼ de los pacientes sobre 40 años. Además de los síntomas clásicos de accidente cerebrovascular, los deterioros cognitivos son frecuentes y hay que tener un alto índice de sospecha

La prevención primaria de ACV consiste en transfusiones crónicas mensuales de glóbulos rojos para disminuir la cantidad de HbS a menos del 30%, y en ausencias de vasculopatía cerebral luego de 1 año se puede realizar traslape a hidroxiurea.

En caso de prevención secundaria, la transfusión de GR mensual para mantener HbS menor a 30% es el estándar de oro.

En caso de ACV agudo, de requiere intercambio de glóbulos rojos para lograr diminución rápida de HBS a menos del 30%. En caso de no contar con técnicas de aféresis, se puede reemplazar por transfusiones sin embargo los resultados sin el intercambio muestran hasta 5 veces más riesgo de recurrencia. La trombólisis no esta recomendada en niños y en adultos es discutible dependiendo de las comorbilidades del paciente siembre y cuando no retrase la terapia transfusional.

4) Enfermedad renal: Las alteraciones más frecuentes encontradas son albuminuria, hematuria o falla renal por lo que anualmente los pacientes con SCD deben tener screening de microalbuminuria desde los 10 años.

Respecto al tratamiento, en primer lugar, esta la disminución de nefrotóxico como analgésicos tipo AINEs. En caso de injuria renal aguda deben ser manejados de manera médica con hidratación e hidroxiurea, siendo este ultimo asociado a menor prevalencia de albuminuria. En casos más graves, la hemodiálisis esta asociado a mal pronóstico y se debe considerar trasplante en caso de irreversibilidad.

¿Qué rol juega la hidroxiurea?

La hidroxiurea es definida como una terapia modificadora de enfermedad, dado que induce la producción de hemoglobina fetal dado disminución temporal de la hematopoyesis, así como reducción de inflamación a través de disminución de leucocitos y plaquetas, disminución de moléculas de adhesión y , aumento del óxido nítrico. La dosis usual es de 20mg/kg/día escalando al máximo tolerado (30-35mg7kg/día) o hasta reducción de neutrófilos a menos de 1500/uL. Los efectos adversos más comunes son neutropenia, trombocitopenia y nauseas

¿Qué otros fármacos pueden ayudar?

1) L-Glutamina: Aprobada el 2017 para niños mayores de 5 años y adultos para reducir las complicaciones como crisis de dolor y síndrome torácico agudo. Actúa mediante el aumento del potencial redox del glóbulo rojo con HBS. La dosis es de 5gr cada 12 horas en menores de 30kg, 10gr cada 12 horas entre 30 y 65 Kg y 15gr cada 12 horas en mayores de 65 años. Se puede consumir con o sin hidroxiurea. Los principalmente efectos adversos reportados son constipación, nauseas, dolor abdominal, cefalea y tos

2) Crizanlizumab: Aprobado en mayores de 16 años para reducción de frecuencia de crisis vaso oclusivas. Se une a P-Selectina bloqueando su interacción con ligandos incluyendo glicoproteína ligando 1. La dosis es de 5mg/kg/dosis IV en semana 0, 2 y cada 4 semanas. Se puede utilizar con o sin hidroxiurea. Los principales efectos diversos reportados son: Nauseas, artralgias, dolores de espalda y fiebre.

3) Voxelotor: Aumenta la afinidad de HBS por oxígeno. En estudio.

¿Existe alguna terapia curativa?

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyético es la opción curativa que existe.

CONCLUSIÓN

• Es una enfermedad que será cada vez más frecuente por las distintas migraciones en Latinoamérica

• Es causada por mutación de gen de (b-hb) llevando a fenotipo HBS.

• Los síntomas sin causados por hemólisis, fenómenos vaso oclusivos, daño endotelial e hiperplasia vascular.

• Los dolores son los síntomas más frecuentes.

• Los daños de órgano pueden llevar a gran morbimortalidad.

• Las crisis cardiopulmonares como síndrome de dolor torácico agudo y AVC requieren aféresis con recambio de glóbulos rojos.

• La hidroxiurea es la principal herramienta terapéutica de manera crónica y actúa aumentando la hemoglobina fetal con lo que disminuye la cantidad de HBS.

• El pronóstico es sombrío sobre todo en casos homocigotos o heterocigotos compuestos.

• Debemos estar alerta a reconocer la clínica en pacientes con :

  • Historia de anemia desde la infancia

  • Hemólisis activa coombs directo negativa

  • Síndromes de dolor o falla de órganos no explicada por otra causa.